Racens betydning for lægemidlers effekt

Race har betydning for lægemidlers effekt, omsætning og bivirkningsprofil. I det følgende gennemgås eksempler på lægemidler og lægemiddelgrupper, for hvilke der er dokumenteret racebetingede forskelle i effekt eller bivirkninger. Årsagssammenhængen er i de fleste tilfælde ikke klarlagt, men racemæssige forskelle i farmakogenetik bidrager med stor sandsynlighed til de observerede ændringer i farmakokinetik og farmakodynamik (tabel 1). De fleste kliniske undersøgelser er udført ved sammenligning af kaukasere og afroamerikanere. Der foreligger dog også undersøgelser af asiater og personer af latinamerikansk oprindelse.

Tabel 1. Lægemidler/grupper med forskellig effekt (og bivirkninger) i forskellige etniske befolkningsgrupper 

ACE-hæmmere
Flere ACE-hæmmere har nedsat effekt hos afroamerikanere, formentlig som følge af en lavere endogen nitrogenoxid (NO)-bioaktivitet eller et mindre aktivt renin-angiotensinsystem. Enalapril medfører en signifikant reduktion i risiko for indlæggelse med hjertesvigt hos kaukasere med dysfunktion af venstre ventrikel, men denne effekt kan ikke genfindes hos afroamerikanere trods samme enalaprildosis ⁽⁶⁶⁷⁾. Effekten af lisinopril og trandolapril på hypertension er vist at være større hos kaukasere. Det er således nødvendigt at øge dosis af trandolapril 2-4 gange hos afroamerikanere for at opnå samme effekt som hos kaukasere. 

Kardilaterende midler
I en post hoc-analyse af racespecifikke forskelle i V-HeFT I- og II-studierne fandt man, at afroamerikanere med kongestiv hjertesvigt havde en bedre hæmodynamisk effekt af kardilaterende behandling med kombinationen hydralazin/isosorbiddinitrat end kaukasere ⁽⁶⁶¹⁾. Hydralazin øger og forlænger virkningen af isosorbidmononitrat, hvilket muligvis medfører en kompensatorisk erstatning af en defekt NO-bioaktivering (og vasodilatation) hos afroamerikanere. 

β-blokkere
Det antihypertensive respons af metoprolol og atenolol er afhængig af β₁-receptorens aktivitet. Trods ens β-blokker-plasmakoncentrationer er personer, der er Gly389-homozygote(aminosyren arginin er udskiftet med glycin i codon 389 i β₁-receptoren) mindre følsomme for behandling med β-receptorantagonister, som fx atenolol. I en større 4 ugers undersøgelse af propanolol som monoterapi af hypertension fandtes en signifikant større blodtryksreducerende effekt hos kaukasere end hos afroamerikanere ⁽⁶⁶⁵⁾. Dette skyldes formentlig racemæssige forskelle i frekvensen af Arg389-allelen. Således har 74% kinesere, 72% kaukasere, 67% latinamerikanere og kun 58% afroamerikanere allelen. 

α-blokkere
Død som følge af hypertensionsbetinget apopleksi er hyppigere i den sydøstlige del af USA end i andre dele af USA. De sydøstlige stater er befolkningsmæssigt karakteriseret ved et relativt stort antal afroamerikanere. Patienterne i området responderer generelt dårligere på antihypertensiv behandling. 

Thiazidpræparater
I et klinisk kontrolleret studie blev kaukasere og afroamerikanere med essentiel hypertension behandlet i 4 uger med 25 mg hydrochlorthiazid dgl. Undersøgelsen viste, at sort race og kvindeligt køn var associeret med signifikant større effekt på systolisk og diastolisk blodtryk. Racemæssige forskelle i renin-angiotensinsystemet formodes at ligge til grund for forskelle i responsraten. 

Calciumantagonister
I Stroke Belt-undersøgelsen ⁽⁶⁶⁶⁾ blev det vist, at afroamerikanere oftere har behandlingssucces med diltiazem end kaukasere, muligvis betinget af en øget disposition for udvikling af natriumfølsom essentiel hypertension. En nyere systematisk gennemgang af 6 studier på nordamerikanere (kaukasere og afroamerikanere) i monoterapi med calciumantagonister kunne dog ikke påvise en raceafhængig forskel i behandlingsrespons ⁽¹⁶²²⁾. 

Glukokortikoider (methylprednisolon)
Steroidbetingede bivirkninger (diabetes) er mere almindelige hos afroamerikanere end hos kaukasere. Årsagen er ukendt, men formodes at være relateret til genetisk betingede forskelle i kinetik, idet man hos nyretransplanterede afroamerikanere kunne påvise nedsat methylprednisolon-clearance og mindre fordelingsrum end hos tilsvarende kaukasere. 

Insulin
Følsomheden for insulin er lavest hos latinamerikanere, højere hos afroamerikanere og højest hos kaukasere. Selv efter justering af dosis efter fedtmasse er der forskel. Årsagen er ukendt ⁽⁶⁶⁸⁾. 

Antipsykotika
Mange antipsykotika omsættes i leveren af det genetisk polymorfe enzym CYP2D6, og det er velkendt, at der er racemæssige forskelle i forekomsten af langsomme og hurtige omsættere. Imidlertid er der kun få studier, som har belyst klinisk relevante racemæssige forskelle i omsætning og effekt af specifikke lægemidler og betydningen af CYP2D6-aktivitet. Asiater med skizofreni havde signifikant flere ekstrapyramidale bivirkninger (vurderet ved Rating Scales) end kaukasere på en fikseret haloperidoldosis, og man kunne herudover påvise en signifikant lavere mindste effektive dosis. I undersøgelserne fandt man ikke racemæssige forskelle i serum-haloperidol som forklaring på fænomenet. Også clozapin har ved Rating Scales vist sig at være mere effektivt og med flere bivirkninger hos asiatere end hos kaukasere ved behandling med sammenlignelige doser. Årsagen er ikke klarlagt, men racemæssige forskelle i frekvenser af en polymorfi(er) af hydroxytryptaminreceptoren i hjernen har været fremført som en mulig forklaring (HTR2A H452Y). 

Antidepressiva
Tricykliske antidepressiva omsættes i lighed med antipsykotika af CYP2D6, og her er der flere holdepunkter for racemæssige forskelle i omsætning og effekt. Allerede i 1977 kunne man påvise, at afroamerikanere havde signifikant højere nortriptylin-serumkoncentrationer end kaukasere efter samme dosis, og at afroamerikanere responderede markant hurtigere på behandlingen end kaukasere - en effekt, der skyldes en hyppigere forekomst af CYP2D6-langsomme omsættere blandt afroamerikanere. I overensstemmelse med dette har man vist, at afroamerikanere responderer på clomipramin i en langt lavere dosis end en sammenlignelig gruppe kaukasere. 

Konklusion
Forskningsområdet farmakogenetik vil utvivlsomt afsløre flere klinisk betydende racebetingede forskelle i respons på lægemidler. Endnu er der dog ingen evidens for, at genotypning af proteiner, der er involveret i farmakokinetikken eller -dynamikken af relevante lægemidler, har indflydelse på patientrelaterede effektmål. Man bør dog tage hensyn til race i sit præparatvalg, særlig når det gælder antihypertensiv og antidepressiv behandling af afroamerikanere. 

Forfattere/Referenter